Fettleber: Neuer Auslöser entdeckt

Nicht-alkoholische Fettleber: Weitere genetische Ursache entdeckt

Zwar denken viele Menschen bei dem Begriff „Fettleber“ schnell an Alkohol, doch für die Fettlebererkrankung gibt es auch ganz andere Ursachen. Forschende haben nun einen weiteren genetischen Auslöser für die nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) entdeckt.

Der Deutschen Leberstiftung zufolge hat rund ein Drittel der Erwachsenen eine durch Fetteinlagerung vergrößerte Leber – und die Zahl nimmt stetig zu. Unterschieden wird zwischen einer nicht-alkoholischen Fettleber (NAFL) und der alkoholischen Fettleber (AFL). Zu den Ursachen, die meistens in Kombinationen zu einer Fettleber führen, zählen neben falscher Ernährung, Bewegungsmangel und Übergewicht, hoher Alkoholkonsum oder auch eine Diabeteserkrankung. Forschende haben nun eine weitere Ursache entdeckt.

Etwa 18 Millionen Menschen in Deutschland betroffen

Laut einer aktuellen Mitteilung des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) leiden etwa 18 Millionen Menschen in Deutschland an einer nicht-alkoholischen Fettleber. Die Ursachen dieser Krankheit sind vielfältig und schließen neben Umwelt- auch genetische Faktoren ein.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZD haben jetzt neue Gene entdeckt, die bei der Entstehung einer Fettleber eine Rolle spielen.

Die Gene IRGM, Ifgga2 und Ifgga4 sorgen bei Menschen beziehungsweise bei Mäusen für die Produktion regulatorischer Proteine der Familie der immun-assoziierten GTPasen, die einer Fettansammlung in der Leber entgegenwirken. Eine genetische Veränderung führt aber dazu, dass weniger dieser Proteine gebildet werden.

Die Ergebnisse wurden vor kurzem in der Fachzeitschrift „Journal of Hepatology“ veröffentlicht.

Ungesunder Lebensstil und genetische Veranlagung

Laut dem DZD ist die nicht-alkoholische Fettleber (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) in Europa und den USA die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen. In Europa leiden demnach etwa 20-30 Prozent der Bevölkerung daran.

NAFLD ist häufig mit weiteren Erkrankungen verbunden wie Adipositas (Fettleibigkeit), Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck (arterielle Hypertonie) und einer Fettstoffwechselstörung (Dyslipidämie).

Neben einem ungesunden Lebensstil mit einer fett- und zuckerreichen Ernährung sowie mangelnder Bewegung ist auch eine genetische Veranlagung für die Entstehung dieser Lebererkrankung verantwortlich.

Die NAFLD ist eine komplexe Erkrankung, für die es nicht nur ein Krankheitsgen gibt. Vielmehr spielen die Interaktionen verschiedener Gene sowie epigenetische Faktoren eine Rolle. Forschende haben nun eine neue Genfamilie entdeckt, die eine wichtige Rolle bei der Vermeidung der Fettleberentstehung spielt.

Diese Gene sorgen bei Menschen und auch bei Mäusen für die Produktion regulatorischer Proteine der Familie der immun-assoziierten GTPasen, die einer Fettansammlung in der Leber entgegenwirken.

Liegt aber eine genetische Veränderung vor, werden weniger Proteine gebildet. Untersuchungen zeigen, dass die Leber von Patientinnen und Patienten mit NAFLD und Mäusen mit Fettleber deutlich geringere Mengen dieser Proteine aufweist.

Die Studie führte ein Forschungsteam des Deutschen Instituts für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE), des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ) und des Helmholtz Zentrums München durch – alle Partner des DZD.

Neue Gene identifiziert

Den Angaben zufolge können mithilfe von molekularen Markern und statistischen Methoden (QTL –Analyse, Quantitative Trait Locus) in Mausstämmen Gene identifiziert werden, die komplexe menschliche Krankheiten verursachen.

So entdeckte das Forschungsteam einen Bereich auf dem Mauschromosom 18, der mit veränderten Fettmengen der Leber in Verbindung gebracht wurde. Wenn die Gene Ifgga2 und Ifgga4 abgelesen werden, entstehen Proteine der Familie der immun-assoziierten GTPasen – in der Maus das Protein IFGGA2 und IFGGA4 und im Menschen das Protein IRGM.

Laut den Fachleuten erhöhen diese Proteine eine bestimmte Form des Fettabbaus und wirken so der Entstehung einer Fettleber entgegen.

Bei Menschen jedoch auch bei Mäusen mit einer Fettleber werden die Gene aber deutlich weniger abgelesen. Ursache dafür ist bei Mäusen eine kleine genetische Veränderung.

„Aufgrund des Verlusts nur einer Base in einer Gensequenz, die das Ablesen eines bestimmten Gens verstärkt, werden die beiden verwandten Proteine IFGGA2 und IFGGA4 kaum noch in Leberzellen von Mäusen produziert, die anfällig für eine Fettleber sind“, erläutert Professorin Annette Schürmann, Leiterin der Abteilung Experimentelle Diabetologie am DIfE und Sprecherin des DZD.

Auch Patientinnen und Patienten mit NAFLD weisen deutlich geringere Mengen des entsprechenden Proteins (IRGM) auf. Dadurch kann der Fettgehalt in der Leber um das drei- bis vierfache steigen.

Forschende wollen herausfinden wie Diäten oder Medikamente helfen können

De Mitteilung zufolge haben funktionelle Untersuchungen gezeigt, dass eine Überproduktion der immun-assoziierten GTPasen in Leberzellen oder in der Leber der Maus deren Fettgehalt deutlich reduzierte.

„Grund dafür ist die Induktion einer besonderen Form der Autophagie, die spezifisch für den Abbau von Fetten ist und deshalb Lipophagie genannt wird“, erklärt Dr. Wenke Jonas, die gemeinsam mit Prof. Schürmann die Studie geleitet hat.

Autophagie ist laut den Fachleuten eine Art zellulärer Entsorgungs- und Recycling-Prozess, über den zelleigene Bestandteile abgebaut werden.

Die Forschenden haben beobachtet, dass nach Aufnahme von Fettsäuren in Leberzellen die immun-assoziierten GTPasen zu den Fetttropfen wandern, dort an ein Enzym des Fettabbaus (Adipozyten-Triglycerid-Lipase) binden und dafür sorgen, dass ein zentrales Protein der Autophagie (LC3B) an den Fetttropfen bindet.

Durch die Autophagie von Lipidtröpfchen wird demnach die Menge an Fetten reduziert und so die Entstehung einer Fettleber verhindert.

Dass die immun-assoziierten GTPasen die Fettmenge in der Leber beeinflussen, konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auch durch die beiden folgenden Untersuchungen zeigen: Hemmten sie die Synthese der Proteine, speicherten Mäuse mehr Fett in den Leberzellen. Wurde die Produktion der Proteine in Leberzellen hingegen erhöht, lagerten diese deutlich weniger Fett ein.

„Durch unsere Arbeiten wurden weitere wichtige Gene identifiziert, die eine Fettlebererkrankung bedingen. Zudem vertiefen die Studien-Ergebnisse unser Verständnis darüber, welche zellulären Prozesse stimuliert werden müssen, um einer Fettleber entgegen zu wirken“, so Schürmann.

„Unser nächstes Ziel ist es nun zu klären, durch welche Maßnahmen – wie Diäten oder bestimmte Medikamente – sich die Menge der immun-assoziierten GTPasen erhöhen lässt, um so die Fettspeicherung in der Leber zu vermindern.“ (ad)