COVID-19: Hemmstoffe greifen Coronavirus-Enzyme an

Forschung: Hemmstoffe gegen Corona-Enzyme

Noch gibt es keine Medikamente gegen die durch das Coronavirus SARS-CoV-2 ausgelöste Erkrankung COVID-19. Doch an zahlreichen Instituten weltweit wird an solchen Arzneimitteln geforscht. Forschende aus Deutschland haben nun entdeckt, dass neuartige Inhibitoren Coronavirus-Enzyme angreifen.

Mittlerweile haben die ersten Impfprogramme gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 begonnen. Es wird damit gerechnet, dass in den kommenden Wochen und Monaten weitere Impfstoffe zugelassen werden. Doch die Hoffnungen richten sich auch darauf, dass es gelingt, Medikamente zur Behandlung bereits Infizierter zu finden. Grundlagenforschung in Deutschland zeigt nun Ansätze für eine Wirkstoffentwicklung.

Virusenzym wird unwirksam

Während gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 die ersten Impfstoffe entwickelt wurden, sind wirksame Medikamente zur Behandlung einer Infektion mit dem Krankheitserreger noch in der Erforschung.

Laut einer Mitteilung haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Würzburg, Gießen und Mainz in einer Arbeit der Grundlagenforschung nun Ansatzpunkte gefunden, die zur Entwicklung von Wirkstoffen gegen Coronaviren allgemein und auch gegen den aktuellen Erreger der COVID-19-Pandemie beitragen könnten.

Es handelt sich dabei um Hemmstoffe, die sich gegen ein Virusenzym richten. „Die Inhibitoren greifen dieses Enzym an und machen es unwirksam, worauf sich das Virus nicht mehr vermehren kann,“ erläutert die Studienleiterin Professorin Tanja Schirmeister von der Universität Mainz.

„Anhand unserer Erkenntnisse könnten eventuell Wirkstoffe entwickelt werden, die nicht nur gegen aktuelle, sondern auch gegen künftige Coronaviren wirken.“

Erkenntnisse aus früherer Corona-Pandemie

Den Angaben zufolge arbeitete die Arbeitsgruppe von Schirmeister vom Institut für Pharmazeutische und Biomedizinische Wissenschaften zunächst an dem heute als SARS-CoV bezeichneten Virus der Pandemie von 2002/2003.

Damals haben die Forschenden an zwei wichtigen Virusenzymen geforscht, für eines der beiden Enzyme konnte ein Hemmstoff entwickelt werden. Dieser Ansatz wurde auf die jetzige Arbeit übertragen.

„Da homologe Enzyme in SARS-CoV-2 existieren, haben wir unsere alten Hemmstoffe an diesen Enzymen und dem Virus selbst getestet“, so Schirmeister. Bei den Enzymen handelt es sich um sogenannte Proteasen, die das Virus für seine Vermehrung benötigt. Wenn diese eiweißspaltenden Enzyme gehemmt werden, können sich die Viren nicht mehr replizieren.

Wirkstoff-Suche mithilfe von Computerprogrammen

Wie in der Mitteilung erklärt wird, war es zunächst notwendig, dass die Struktur der Proteasen aufgedeckt wurde. Mithilfe von Computerprogrammen wurden dann anhand der Struktur geeignete Wirkstoffe gesucht.

Das Mainzer Team arbeitete hier mit den Fachleuten für Computer-Aided Drug Design (CADD) um Professor Christoph Sotriffer von der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg zusammen. Die Synthese von vielversprechenden Kandidaten und ihre Testung erfolgte dann in Mainz.

„Potenzielle Hemmstoffe werden zunächst am Reißbrett entworfen, dann müssen sie ihre Wirksamkeit unter Beweis stellen“, erläutert Schirmeister. Ihre Gruppe hat etwa 40 bis 45 verschiedene Verbindungen gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 getestet, darunter alle alten Hemmstoffe, die bereits gegen SARS-CoV mit im Spiel waren.

„Wir synthetisieren aber auch Stoffe, die nicht wirksam sind. Damit prüfen wir, ob die Angaben der Computermodelle valide sind.“

Der Test erfolgte zuerst gegen das Zielenzym, also gegen die für die Vermehrung der Viren notwendige Papain-ähnliche Protease. Allerdings sagt ein positives Resultat noch nichts darüber aus, ob der Hemmstoff auch die Virusvermehrung stoppt.

Daher wird er als nächstes gegen das Virus selbst eingesetzt. Wenn hier das Ergebnis ebenfalls hoffnungsvoll ausfällt, muss schließlich noch die Toxizität geprüft werden. Somit will man sicherstellen, dass die Zelle, in der sich das Virus befindet, nicht beeinträchtigt wird.

Antivirale Wirkung gezeigt

An diesem mehrstufigen Prozess war neben den Forschenden in Würzburg und Mainz auch ein Virologenteam um Professor John Ziebuhr von der Universität Gießen beteiligt. Die Arbeit zeigt, dass nicht-peptidische Moleküle die Zielenzyme hemmen können und antiviral wirksam sind.

Das Forschungsteam nimmt an, dass die gefundenen Hemmstoffe möglicherweise eine größere Bedeutung haben.

„Es ist ein Ausgangspunkt, um weiter in Richtung pancoronale Hemmstoffe zu forschen, weil sich die Proteasen dieser Viren ähnlich sind“, sagt Schirmeister. „Das heißt, wir finden auf diesem Weg vielleicht breit wirksame, antivirale Stoffe, die gegen bereits bekannte und neu auftauchende Coronaviren effektiv sind.“

Mit ihrer Arbeit, die in dem Fachjournal „ChemMedChem“ veröffentlicht wurde, haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auch ein tieferes Verständnis über die Bindungsmechanismen der Hemmstoffe an das Enzym erlangt. (ad)