Darmerkrankungen: Signalweg identifiziert, der zur Darmentzündung beitragen kann

Gendefekt als Einfallstor für bakterielle Entzündungen im Darm

Laut Fachleuten leiden in Deutschland etwa 400.000 Menschen an chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CDE). Es sind Krankheiten, über die Betroffene nicht gerne sprechen. Bei einem Schub leiden Patientinnen und Patienten unter Beschwerden wie blutigem Durchfall, krampfartigen Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit und Übelkeit. Forschende haben nun einen Signalweg identifiziert, der zur Darmentzündung beitragen kann.

Dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) zufolge leiden 400.000 Menschen in Deutschland an chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Forschende aus Dresden berichten nun über neue Erkenntnisse zu solchen Krankheiten.

Ursachen noch immer unbekannt

Wie es in einer aktuellen Mitteilung der Technischen Universität (TU) Dresden heißt, sind die Ursachen für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), zu denen auch Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gehören, noch immer unbekannt.

Es wurde zwar nachgewiesen, dass Gene zum CED-Risiko beitragen, aber nur eine Minderheit der Menschen, die genetische Risikovarianten in sich tragen, entwickeln die Krankheit. Das deutet darauf hin, dass andere Umweltfaktoren eine wichtige Rolle bei CED spielen.

Forschende des Zentrums für Regenerative Therapien Dresden (CRTD) und der Medizinischen Fakultät der TU Dresden haben jetzt einen Signalweg identifiziert, der zur Darmentzündung beitragen kann. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen, wie ein menschlicher Gendefekt die Anfälligkeit dafür fördert, dass Bakterien Entzündungen im Darm auslösen können.

Ausgehend von dieser Erkenntnis berichten sie von einem Potenzial für neue Therapeutika. Entsprechende Wirkstoffe können bei Mäusen, die das beschriebene genetische Umfeld aufweisen, CED verhindern. Die Ergebnisse wurden vor kurzem in der Fachzeitschrift „Science Immunology“ veröffentlicht.

Zusammenspiel von Genetik und Umwelt

Den Fachleuten zufolge ist bekannt, dass mehr als 200 verschiedene Genomregionen das Risiko für CED regulieren. Die Mechanismen, die das Zusammenspiel dieser Risikogene mit der Umwelt und die Entstehung von solchen Erkrankungen steuern, sind jedoch noch größtenteils unbekannt.

„Das Zusammenspiel von Genetik und Umwelt macht CED zu einer sehr komplexen und schwer zu untersuchenden Krankheit“, so Prof. Sebastian Zeißig, Forschungsgruppenleiter am CRTD an der TU Dresden und Professor für Molekulare Gastroenterologie am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden.

Ein Team unter seiner Leitung untersuchte Mutationen in dem Gen X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP). Etwa 30 Prozent aller Menschen mit dieser genetischen Störung entwickeln eine CED, was zum einen auf einen bedeutenden genetischen Beitrag zur Erkrankung hinweist, zum anderen aber auch zeigt, dass weitere, bislang nicht bekannte Faktoren zur Krankheit beitragen.

Daher haben die Forschenden am Beispiel von XIAP-Mutationen untersucht, wie Wechselwirkungen zwischen Gendefekten und Umwelteinflüssen zur Entstehung einer CED führen können.

Defekte in Paneth-Zellen im Dünndarm

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler beobachteten, dass der Verlust des Gens XIAP bei Menschen und Mäusen mit Defekten in Paneth-Zellen im Dünndarm verbunden ist. „Paneth-Zellen sind entscheidend für die Kontrolle des Mikrobioms“, erläutert Prof. Zeißig.

„Diese Zellen produzieren kleine Moleküle, die als Antibiotika wirken. Wenn diese Moleküle in den Darm ausgeschieden werden, töten sie Bakterien ab. Auf diese Weise wird die Zusammensetzung des Mikrobioms kontrolliert und Bakterien daran gehindert, in das Darmgewebe einzudringen.“

Ohne funktionierendes XIAP Gen zeigten Paneth-Zellen eine gestörte Produktion sowie Freisetzung antimikrobieller Moleküle. Das wiederum führte zu einem Ungleichgewicht im Mikrobiom.

„Die faszinierende Beobachtung war, dass die Mäuse trotz dieser Darmdefekte keine Entzündung entwickelten“, so Prof. Zeißig. Erst nach der Einführung eines bestimmten Bakteriums, das für normale Mäuse harmlos ist, entwickelten die Tiere mit Defekten in XIAP eine Darmentzündung, die CED ähnelte.

„Dies könnte erklären, warum die Mehrheit der Patienten, die Mutationen in diesem Gen haben, keine chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen entwickeln. Diese genetische Konstellation führt zwar zu einer anfälligeren Umgebung, jedoch ist es erst der Kontakt zu bestimmten Bakterien, der die Entzündung letztendlich auslöst“, erklärt der Wissenschaftler.

Neue Möglichkeiten für personalisierte CED-Therapien

Nachdem die Forscherinnen und Forscher beobachtet hatten, dass der Verlust des XIAP-Gens zu Schäden an Paneth-Zellen und einem veränderten Mikrobiom führte, testeten sie eine mögliche Intervention und führten dazu Mäusen mit dem Gendefekt wieder antimikrobielle Moleküle zu, die ähnlich sind zu denen, die von gesunden Paneth-Zellen produziert werden.

„Wir konnten beobachten, dass diese antimikrobielle Moleküle eine Darmentzündung verhindern konnten, selbst wenn die krankheitsverursachenden Bakterien vorhanden waren.“

Diese Ergebnisse deuten auf neue Möglichkeiten für personalisierte CED-Therapien hin. „Es bleibt abzuwarten, ob die antimikrobiellen Moleküle eine potenzielle therapeutische Option sein könnten, nicht nur für Menschen mit XIAP-Mutationen, sondern auch für Menschen mit anderen genetischen Störungen, die zu Paneth-Zell-Defekten und CED führen können“, sagt Prof. Zeissig. (ad)