Demenz: Positive Ergebnisse durch Antikörper gegen Alzheimer-Ablagerungen

Alzheimer: Antikörper gegen Ablagerungen

Die Alzheimer-Demenz ist Fachleuten zufolge die häufigste altersbedingte neurodegenerative Erkrankung. Die Krankheit ist bislang nicht heilbar. Aber durch bestimmte Arzneimittel können Symptome und Begleiterscheinungen gelindert werden. Auch monoklonale Antikörper könnten hier hilfreich sein.

Seit Jahren wird mit Hochdruck an krankheitsmodifizierenden Therapien für Alzheimer-Demenz geforscht. Große Hoffnungen werden dabei auf monoklonale Antikörper gegen zerebrale Beta-Amyloid-Ablagerungen gesetzt. Aber es zeigte sich, dass die Reduktion der Amyloid-Plaques nicht gleichbedeutend mit einer klinischen Wirksamkeit ist – ein Fakt, der aktuell weltweit für Diskussionen sorgt. Eine neue Studie zeigt jetzt mit der Substanz Donanemab erstmals positive Ergebnisse auch beim primären klinischen Endpunkt, dazu gehören beispielsweise kognitive Fähigkeiten und Aktivitäten des täglichen Lebens.

1,6 Millionen Menschen in Deutschland an Demenz erkrankt

Wie die Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.V. (DGN) in einer aktuellen Mitteilung schreibt, sind in Deutschland 1,6 Millionen Menschen an einer Demenz erkrankt. In 30 Jahren werden es laut Schätzungen 2,8 Millionen sein.

Die häufigste Form ist dabei die Alzheimer-Demenz, an der im Alter zwischen 56 und 70 Jahren ein bis fünf Prozent der Bevölkerung erkranken, bei den 70-75-Jährigen sind bis zu zehn Prozent betroffen, bei den 75-80-Jährigen bis zu 20 Prozent.

Vor dem Hintergrund der zunehmenden Alterung unserer Gesellschaft ist die Bedeutung der Krankheit immens.

Alzheimer-Ablagerungen im Gehirn reduzieren

Bisherige präventive Therapieansätze umfassen die Reduktion bekannter Demenz-Risikofaktoren, die für etwa 40 Prozent der Demenzerkrankungen verantwortlich sind (zum Beispiel Bildung, Schwerhörigkeit, Gehirn-Traumata, Hypertonie, exzessiver Alkoholkonsum, Übergewicht, Rauchen, Depression, Mangel an Sozialkontakten, körperliche Inaktivität, Luftverschmutzung, Diabetes mellitus).

Zusätzlich wird auch versucht, mit spezifisch entwickelten Antikörpern die typischen Alzheimer-Ablagerungen im Gehirn zu reduzieren. Bei diesen Ablagerungen, den sogenannten „Plaques“, handelt es sich um schädigende Proteine (Amyloid-β).

Die „US-Food and Drug Administration“ (FDA) hat im Juni 2021 erstmals einen Beta-Amyloid-Antikörper (Aducanumab) zugelassen, obwohl initiale Studien wegen Wirkungslosigkeit abgebrochen worden waren. Laut der DGN erfolgte die Zulassung nach Post-hoc Analysen, die eine Reduktion von ß-Amyloid in der Positronenemissionstomographie (PET) belegten.

Die Kognition der Betroffenen war aber klinisch nur in einer von zwei Studien und nur in der hohen Dosierung beeinflusst worden. Fachleute zeigten sich daher von der Entscheidung der FDA in den Fachmagazinen „JAMA“ und „Nature“ deutlich überrascht, denn das gesamte Advisory Panel hatte zuvor dagegen gestimmt. Die Zulassung erfolgte in einem beschleunigten Verfahren („accelerated approval“) mit der Bedingung, eine Phase-IV-Studie anzuschließen.

Notwendig sind unter anderem MRT-Kontrollen wegen eines Hirnödem-Risikos der Substanz. Die Behandlungskosten liegen pro Betroffenen und Jahr bei etwa 56.000 US-Dollar (entsprechend 17 Milliarden US-Dollar/Jahr, wenn nur fünf Prozent der Patientinnen und Patienten in den USA behandelt werden).

Keine falschen Hoffnungen

Vor diesem Hintergrund verdienen möglicherweise die Ergebnisse einer in der Fachzeitschrift „The New England Journal of Medicine“ veröffentlichten neuen Phase-II-Studie (TRAILBLAZER-ALZ) mit einem anderen monoklonalen Beta-Amyloid-Antikörper (Donanemab) besondere Aufmerksamkeit, schreibt die DGN.

Wie die Fachleute erklären, ist Donanemab (LY3002813) ein neuer monoklonaler Antikörper, der sich ausschließlich gegen Aβ(p3-42) richtet, eine Pyroglutamat-Form von Amyloid-β (Aβ), die ausschließlich in Plaques vorkommt. Die Substanz wurde bei Patientinnen und Patienten mit früher Alzheimer-Erkrankung (und Plaque-Nachweis in der PET) eingesetzt.

257 Teilnehmende wurden zu gleichen Teilen (1:1) in zwei Gruppen randomisiert und erhielten über insgesamt 72 Wochen alle vier Wochen intravenös entweder Donanemab (n=131; 700 mg für die ersten drei Gaben, danach 1400 mg) oder Placebo (n=126). Den Angaben zufolge war der primäre Endpunkt die Veränderung des iADRS-Scores („Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale” mit Werten von 0 – 144, wobei niedrigere Scores schwerere kognitive und funktionelle Störungen bedeuten) nach 76 Wochen.

Sekundäre Outcome-Punkte beinhalteten Veränderungen des CDR-SB-Scores („Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes“), der kognitiven 13-Punkte- Alzheimer-Subskala ADAS-Cog13 („Alzheimer’s Disease Assessment Scale“), des ADCS-iADL („Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living Inventory”), des MMSE („Mini-Mental State Examination”) und Veränderungen der Amyloid- und Tau-Ablagerungen in der PET- Bildgebung.

Der iADRS-Score lag zu Beginn der Studie in beiden Gruppen bei 106. Nach 76 Wochen hatte er sich in der Placebo-Gruppe um -10,06 verschlechtert und in der Donanemab-Gruppe um -6,86 (der Unterschied von 3,2 war signifikant). Unter Donanemab war auch eine stärkere Abnahme der Amyloid-Plaques zu verzeichnen als unter Placebo. Die Ergebnisse für die meisten sekundären Endpunkte zeigten jedoch keinen wesentlichen Unterschied.

„Bei Patienten mit früher Alzheimer-Erkrankung kam es durch die Gabe von Donanemab über 76 Wochen zu einem signifikant besseren Ergebnis beim primären kombinierten Endpunkt, nämlich den Scores für Kognition und den Aktivitäten des täglichen Lebens“, erklärt Prof. Dr. Richard Dodel, Essen.

„Auch wenn betont werden muss, dass die Zulassung von Aducanumab in den USA bei Betroffenen keine falschen Hoffnungen schüren darf, so zeigen doch die Studien mit neueren Antikörpern wie Donanemab, Gantenerumab oder Lecanemab (BAN2401), dass das Behandlungsprinzip ein Weg zu sein scheint, der weiter verfolgt werden sollte, um herauszufinden, welche Patienten von der Therapie künftig profitieren könnten. Eine Phase-III-Studie mit Donanemab wurde bereits begonnen. Umfassende Sicherheitsanalysen sind dabei unumgänglich.“ (ad)