COVID-19: Protein der Immunabwehr reduziert SARS-CoV-2-Vermehrung um das 20-Fache

SARS-CoV-2: Protein hemmt Viruslast um das 20-Fache

Weltweit sind zahlreiche Forschungseinrichtungen damit beschäftigt, Mittel gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 und die durch den Erreger verursachte Erkrankung COVID-19 zu entwickeln. Nun gibt es einen Hoffnungsschimmer: Fachleute aus Deutschland berichten über ein Protein, das die Vermehrung des Virus um das 20-Fache hemmt.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Würzburger Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) und des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig haben erstmals nachgewiesen, wie ZAP, ein Protein der menschlichen Immunabwehr, den Vermehrungsmechanismus des Coronavirus SARS-CoV-2 hemmt und die Viruslast um das 20-Fache reduzieren kann. Die Erkenntnisse können dazu beitragen, antivirale Mittel im Kampf gegen die Pandemie zu entwickeln.

Immunmodulatorisches und antivirales Protein

Wie in einer Mitteilung erklärt wird, nutzen SARS-CoV-2 und andere Viren, deren Erbgut aus Ribonukleinsäuren (RNA) besteht, einen Vermehrungstrick, der als programmierte ribosomale Leserasterverschiebung bezeichnet wird.

Dabei erweisen sich diese Erreger als Meister der Manipulation: Die Viren dringen in die Wirtszellen ein und kapern dort den Prozess, den die Zellen nutzen, um genetische Informationen von einer Boten-RNA abzulesen und Proteine herzustellen. Die Erreger verändern die streng geregelte Leserichtung und können dadurch ihre eigenen Proteine produzieren und sich vermehren.

Auf der Suche nach Möglichkeiten, diesen Vermehrungstrick bei SARS-CoV-2 zu unterbinden, haben Forscherinnen und Forscher am HIRI nun einen Restriktionsfaktor namens ZAP identifiziert.

ZAP (aus dem Englischen von: Zinc Finger Antiviral Protein) ist als immunmodulatorisches und antivirales Protein bekannt: „ZAP ist ein multifunktionales Molekül in der Immunabwehr, das eine überschießende Immunantwort beruhigen und die virale Aktivität herunterfahren kann“, erläutert Jun. Prof. Neva Caliskan, Forschungsgruppenleiterin am HIRI und Leiterin der jetzt im Fachjournal „Nature Communications“ veröffentlichten Studie.

Attraktives Wirkstoffziel

Bislang war noch nicht erforscht, ob und wie Proteine wie ZAP in die ribosomale Leserasterverschiebung von SARS-CoV-2 eingreifen. „Die Leserasterverschiebung hat sich evolutionär als Herzstück der Virusreplikation durchgesetzt. Und genau das macht sie zu einem attraktiven Wirkstoffziel“, so Matthias Zimmer, einer der zwei Erstautoren der Studie.

„Interessanterweise konnten wir nachweisen, dass ZAP an die virale RNA bindet, die die Leserasterverschiebung auslöst“, fügt der HIRI-Doktorand aus der Forschungsgruppe „Rekodierungsmechanismen in Infektionen“ von Caliskan an.

„ZAP greift in die strukturelle Faltung der Coronavirus-RNA ein und unterbindet das Signal, das SARS-CoV-2 aussendet, um die Wirtszellen zur Produktion seiner Replikationsenzyme zu bewegen“, erklärt HIRI-Doktorandin Anuja Kibe, zweite Erstautorin der Studie, den antiviralen Effekt des Proteins.

Und mehr noch: In Zusammenarbeit mit Forschenden am HZI in Braunschweig konnte das Team nachweisen, dass Wirtszellen mit einem erhöhten ZAP-Spiegel eine etwa 20-fach reduzierte Virusmenge aufweisen. Somit könnte das gehäufte Auftreten – oder Fehlen – des Proteins auch ein Indikator dafür sein, ob eine Corona-Infektion einen leichten oder schweren Verlauf nimmt.

Um die dahinterstehenden molekularen Mechanismen vollständig zu verstehen, bedarf es allerdings noch weiterer Forschung. Aber schon jetzt sind die Studienergebnisse ausgesprochen vielversprechend: „Unsere Erkenntnisse geben Anlass zur Hoffnung, dass ZAP als Vorlage genutzt werden könnte, um mögliche neue antivirale Mittel zu entwickeln“, sagt Caliskan.

Wie in der Mitteilung abschließend erklärt wird, ist das sogenannte Zinkfinger antivirale Protein (kurz ZAP) ein multifunktionales Protein der Immunabwehr und hemmt die Replikation bestimmter Viren. Es kommt in einer kurzen (ZAP-S) sowie einer langen Form (ZAP-L) vor. Die beschriebenen Effekte der aktuellen Untersuchungen beziehen sich auf ZAP-S. (ad)