Krebs: Tarnsystem macht Bakterien zur Behandlung nutzbar

Effektive Krebsbehandlung mit therapeutischen Bakterien

Durch ein neu entwickeltes Tarnsystem können therapeutische Bakterien vorübergehend vor dem Immunsystem verborgen werden. So können die Bakterien genutzt werden, um Medikamente wirksamer an Tumore abzugeben und Krebszellen effektiv abzutöten.

In einer aktuellen Studie unter Beteiligung von Fachleuten der Columbia University wurde ein genetisch kodiertes mikrobielles Verkapselungssystem mit abstimmbarer und dynamischer Expression von Oberflächenkapselpolysacchariden getestet. Dieses erhöht die maximal verträgliche Bakteriendosis und verbessert die Anti-Tumor-Wirksamkeit.

Die entsprechenden Studienergebnisse wurden in der englischsprachigen Fachzeitschrift „Nature Biotechnology“ publiziert.

Oberfläche von Bakterien verändert

Den Forschenden ist es gelungen, durch eine Manipulation der DNA von Mikroben sogenannte Genschaltkreise zu programmieren, welche die Oberfläche der Bakterien steuern. So konnte quasi eine molekulare Tarnung erstellt werden, welche die Bakterien einkapselt.

Bakterien-Tarnung gegen das Immunsystem

Durch die Tarnung wird es den Bakterien möglich, sich vorübergehend vor dem Immunsystem zu verbergen. Dies ermöglichte es ihnen, Medikamente an Tumore abzugeben und Krebszellen in einem Mausmodell abzutöten, berichtet das Team.

Es sei gelungen, die Zeit, welche die Bakterien im menschlichen Blut überleben, zu regulieren und die maximal verträgliche Bakteriendosis zu erhöhen. So könne das System eine neue Strategie für die Verabreichung von therapeutischen Bakterien eröffnen.

Mit Hilfe des neuen Ansatzes könnten Bakterien in einen zugänglichen Tumor injiziert und kontrolliert zu Tumoren wie beispielsweise Metastasen gesteuert werden, erläutern die Forschenden.

Schutz vor dem Immunsystem durch Manipulation

Die Studie konzentrierte sich auf sogenannte kapsuläre Polysaccharide (CAP). Dabei handelt es sich um Zuckerpolymere, welche bakterielle Oberflächen beschichten. CAP helfen vielen Bakterien, sich vor Angriffen zu schützen, auch vor denen des Immunsystems, so das Team.

Die Fachleute modifizierten das CAP-System des probiotischen E. coli-Stamms Nissle 1917, wodurch sich die Bakterien vorübergehend dem Angriff des Immunsystems entziehen konnten. Ohne CAP verlieren die Bakterien hingegen ihren Schutz.

Die Forschenden entwickelten ein neues CAP-System, welches sie als induzierbare CAP (iCAP) bezeichnen. Dieses iCAP-System konnte gesteuert werden, indem ihm eine externe Anweisung gegeben wurde. Die Forschenden haben quasi eine Art Ein- und Ausschalter für CAP entwickelt.

Dies geschah in der Studie mit der Hilfe eines kleinen Moleküls mit der Bezeichnung IPTG. IPTG ermöglichte eine programmierbare und dynamische Veränderung der E. Coli-Zelloberfläche.

Längeres Überleben von Bakterien im Blut

Da iCAP die bakteriellen Interaktionen mit dem Immunsystem gezielt verändert, konnte auch die Zeitspanne reguliert werden, in der Bakterien im menschlichen Blut überleben können, berichten die Fachleute. Dies habe wesentlichen Einfluss auf die therapeutische Nutzung der Bakterien – insbesondere bei der Behandlung von Krebs.

Probleme mit der Toxizität

Bei viele Arten von Krebs sei der Einsatz therapeutischer Bakterien noch relativ neu und bei der Verwendung bestehen einige Herausforderungen, insbesondere durch ihre Toxizität, erläutern die Forschenden. Anders als herkömmliche Arzneimittel seien die Bakterien zudem lebendig und sie können sich im Körper vermehren.

Das körpereigene Immunsystem bewerte die Bakterien als fremd und potenziell gefährlich, was eine starke Entzündungsreaktion nach sich ziehen kann. Auch könne eine zu schnelle Beseitigung der Bakterien aus dem Körper erfolgen, so dass keine therapeutische Wirkung eintritt.

„In klinischen Versuchen haben sich die Toxizitäten als kritisches Problem erwiesen, da sie die Bakterienmenge begrenzen, die wir dosieren können, und die Wirksamkeit beeinträchtigen. Einige Versuche mussten wegen schwerer Toxizität abgebrochen werden“, erläutert Studienautor Jaeseung Hahn von der Columbia University in einer Pressemitteilung.

Das ideale Bakterium

Ideale therapeutische Bakterien sollten in der Lage sein, das Immunsystem beim Eintritt in den Körper zu umgehen und effizient zum Tumor zu gelangen. Wenn sie dort angekommen sind, müssen sie in anderen Teilen des Körpers eliminiert werden, um die auftretende Toxizität zu minimieren, erklären die Forschenden.

Verträgliche Bakteriendosis erhöht

In Mausmodellen konnte das Team nun nachweisen, dass iCAP die maximal verträgliche Bakteriendosis um das Zehnfache erhöhen kann. Durch die Einkapslung des E. coli-Stammes sei dieser in der Lage, das Immunsystem zu umgehen und zum Tumor zu gelangen.

Bei fehlender Versorgung mit IPTG im Körper verloren die Bakterien mit der Zeit die tarnende Verkapselung, so dass sie in anderen Teilen des Körper leichter ausgeschieden werden konnte, was eine verminderte Toxizität zur Folge hatte, berichten die Forschenden weiter.

Tumorwachstum stark reduziert

Zum Test der Wirksamkeit veränderten die Fachleute E. coli iCAP so, dass es ein Antitumor-Toxin produzierte. Dadurch gelang es dem Team, das Tumorwachstum in Darm- und Brustkrebsmausmodellen stärker zu reduzieren als in der Kontrollgruppe ohne das iCAP-System. Außerdem war die bakterielle Migration im Körper kontrollierbar.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Tumorwachstum geringe Mengen von Bakterien aus dem Tumor austreten, berichten die Forschenden. In dieser aktuellen Studie konnte das Team dagegen mit der Hilfe von iCAP den Austritt von Bakterien aus einem Tumor sowie ihre Verlagerung in andere Tumore kontrollieren.

Hohes therapeutisches Potenzial

Es gibt mehr als 80 verschiedene Arten von CAP alleine für E. coli (und sogar noch mehr für andere Bakterienarten), welche mit ähnlichen Ansätzen manipuliert werden könnten. Außerdem sind CAP nicht die einzigen Moleküle, welche Bakterien auf ihrer Oberfläche tragen können, so das Team.

Andere Oberflächenmoleküle könnten auf ähnliche Weise kontrolliert werden und es sei auch möglich, andere Kontrollsysteme wie Biosensoren zur autonomen Steuerung der Oberflächeneigenschaften von therapeutischen Bakterien einzusetzen, fügen die Fachleute hinzu.

Bessere Wirkung bei Menschen?

In dem Mausmodell konnte eine Wirksamkeit der neuartigen Behandlung bereits nachgewiesen werden. Und da Menschen noch 250 Mal empfindlicher auf bakterielle Endotoxine reagieren, ist davon auszugehen, dass die Behandlung bei Menschen eine noch größere Wirkung haben könnten, berichtet Studienautor Tetsuhiro Harimoto.

Die bakterielle Krebstherapie biete einzigartige Vorteile gegenüber der konventionellen Arzneimitteltherapie, doch die potenzielle Toxizität schränke bislang ihre Anwendung ein. Der in dieser Studie vorgestellte Ansatz könnte dieses kritische Problem beheben, betont Studienautor Kam W. Leong hinzu. (as)