Neu entdeckter Zusammenhang führt zu Atherosklerose und Herzkrankheiten

Erheblicher Fortschritt im Verständnis von Atherosklerose erzielt

Jetzt wurde erstmals ein Zusammenhang zwischen Mitochondrien, Entzündungen und einem Genpaar identifiziert, das als Risikofaktor für die Entstehung von Atherosklerose gilt, die ihrerseits zu lebensgefährlichen Herzinfarkten und Schlaganfällen führen kann.

In einer Studie unter Beteiligung von Fachleuten der University of California – San Diego wurde der Zusammenhang zwischen zwei Genen (DNMT3A und TET2), der Funktion der Mitochondrien, Entzündungen und der Bildung atherosklerotischer Plaques untersucht. Die Ergebnisse sind in dem Fachblatt „Immunity“ publiziert.

Was passiert bei Mutation von DNMT3A und TET2?

DNMT3A und TET2 bezeichnet ein Genpaar, das das Wachstum von Blutzellen reguliert. Liegt aber eine Mutation vor, ist das Genpaar mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung von Atherosklerose verbunden, berichten die Fachleute.

„Wir haben herausgefunden, dass die Gene DNMT3A und TET2 zusätzlich zu ihrer normalen Aufgabe (…) direkt die Expression eines Gens aktivieren, welches an mitochondrialen Entzündungswegen beteiligt ist, was auf ein neues molekulares Ziel für Atherosklerosetherapien hindeutet“, erklärt Studienautor Dr. Gerald Shadel in einer Pressemitteilung.

Wie führen DNMT3A- und TET2-Mutationen zu Atherosklerose?

Als die Forschenden untersuchten, welche Rolle DNMT3A- und TET2-Mutationen in der sogenannten klonalen Hämatopoese spielen, stellten sie fest, dass abnormale Entzündungssignale im Zusammenhang mit DNMT3A- und TET2-Mangel in Blutzellen eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion spielen, welche die Entwicklung von Atherosklerose fördert.

Dabei stellte sich allerdings die Frage, wie genau die DNMT3A- und TET2-Gene an Entzündungen und Atherosklerose beteiligt sind. „Das Problem war, dass wir nicht herausfinden konnten, wie DNMT3A und TET2 involviert sind, da die Proteine, die sie kodieren, scheinbar entgegengesetzte Dinge in Bezug auf die DNA-Regulierung tun“, so Studienautor Professor Dr. Christopher Glass.

Diese antagonistische Aktivität der Gene führte die Forschenden zu der Vermutung, dass andere Mechanismen eine Rolle spielen könnten. Dies veranlasste das Team dazu, einen neuen Ansatz zu wählen.

Bereits vor Jahren hatte eine andere Forschungsgruppe unter der Leitung von Dr. Shadel den jetzt beobachteten Entzündungsweg bei der Untersuchung von Reaktionen auf mitochondrialen DNA-Stress aufgedeckt. In den Mitochondrien befindet sich eine einzigartige Untergruppe der Zell-DNA.

Das Team um Dr. Shadel hatte die Auswirkungen von mitochondrialem DNA-Stress untersucht, indem es ein Gen (TFAM) entfernte, welches dazu beiträgt, dass die mitochondriale DNA richtig verpackt wird. Dabei stellten die Forschenden fest, dass durch eine Verringerung des TFAM-Spiegels mitochondriale DNA aus den Mitochondrien in das Zellinnere ausgestoßen wurde.

Dies löst die gleichen molekularen Alarmsignale aus, welche Zellen vor einem bakteriellen oder viralen Eindringling warnen und einen molekularen Abwehrweg auslösen, der eine Entzündungsreaktion hervorruft, erläutern die Forschenden.

Warum entstehen durch Mutationen Entzündungsreaktionen?

In Zusammenarbeit wollten die Forschungsgruppen um Professor Dr. Glass und Dr. Shadel nun ein besser Verständnis darüber erlangen, warum DNMT3A- und TET2-Mutationen zu Entzündungsreaktionen führen, die denen ähneln, die bei mitochondrialem DNA-Stress beobachtet werden.

Die Teams untersuchten die Zellen von Menschen mit normalen Zellen, von Personen mit Funktionsverlustmutationen in der DNMT3A- oder TET2-Expression und zusätzlich von Menschen mit Atherosklerose.

Wodurch wird eine verstärkte Entzündungsreaktion ausgelöst?

Es stellte sich heraus, dass die experimentelle Verringerung der Expression von DNMT3A oder TET2 in normalen Blutzellen zu ähnlichen Ergebnissen führte wie in Blutzellen mit Funktionsverlustmutationen und in Blutzellen von an Atherosklerose erkrankten Personen. Dabei kam es in allen drei Fällen zu einer verstärkten Entzündungsreaktion.

Wie genau wurde die Entzündung ausgelöst?

Außerdem beobachteten die Fachleute, dass eine geringe DNMT3A- und TET2-Expression in Blutzellen zu einer verminderten TFAM-Expression führte. Dies hatte zur Folge, dass sich eine abnormale Mitochondrien-DNA-Verpackung bildete, welche aufgrund der freigesetzten mitochondrialen DNA eine Entzündung auslöste.

Was die Plaquebildung bei Atherosklerose verstärkt

„Wir entdeckten, dass DNMT3A- und TET2-Mutationen ihre Fähigkeit, das TFAM-Gen zu binden und zu aktivieren, verhindern. Das Fehlen oder die Verringerung dieser Bindungsaktivität führt zur Freisetzung mitochondrialer DNA und zu einer überaktiven mitochondrialen Entzündungsreaktion“, erläutert Studienautor Dr. Isidoro Cobo.

Dieser Prozess kann nach Einschätzung des Forschungsteams die Plaquebildung bei Atherosklerose verschlimmern. (as)