Diabetes, Adipositas und Co: Mit spezifischen Darmzellen aus Stammzellen Volkskrankheiten entgegenwirken?

Darmzellen gegen zahlreiche Krankheiten?

Millionen Menschen leiden an Krankheiten wie Diabetes, Adipositas (Fettleibigkeit) oder Darmerkrankungen. Womöglich könnte solchen Volkskrankheiten mit spezifischen Darmzellen entgegengewirkt werden, wie Forschende nun herausgefunden haben.

Die Hauptaufgabe des Darms ist, die Nahrung zu verdauen. Doch in ihm werden auch verschiedene Hormone produziert und er spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern. Ein nicht richtig funktionierender Darm beeinträchtigt die Gesundheit und kann zu verschiedenen Erkrankungen führen. Diesen Krankheiten könnte womöglich mit Darmzellen entgegengewirkt werden.

Gestörte Funktion des Darms

Wie das Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) in einer aktuellen Mitteilung erklärt, ist der Darm einer der wichtigsten Akteure im menschlichen Stoffwechsel. Zahlreiche Volkskrankheiten wie Fettleibigkeit (Adipositas), Diabetes, Kolitis oder Darmkrebs stehen mit einer gestörten Funktion des Darms in Verbindung.

Deshalb verfolgen Forschende den Ansatz, Dysfunktionen des Darms zum Beispiel durch die Bildung spezifischer Darmzellen aus Stammzellen entgegenzuwirken. Für Krankheiten wie Diabetes könnte dies eine vielversprechende regenerative Behandlung sein.

Dafür benötigt die Wissenschaft aber ein tiefes Verständnis darüber, wie sich Stammzellen im Darm weiterentwickeln, welche Zellhierarchien vorherrschen und welche Signale die Formierung bestimmter Zelltypen regulieren – eine Aufgabe für die Grundlagenforschung.

Funktionsweise von Darmstammzellen

Heiko Lickert, Direktor des Instituts für Diabetes- und Regenerationsforschung am Helmholtz Zentrum München, Professor für Betazellbiologie an der Technischen Universität München (TUM) und Mitglied des DZD und seine Forschungsgruppe haben sich dieser Herausforderung gestellt.

Im Folgenden sprechen er sowie Erstautorin Anika Böttcher über ihre neueste Forschungsarbeit zu den grundlegenden Mechanismen der Funktionsweise von Darmstammzellen, die in der Fachzeitschrift „Nature Cell Biology“ veröffentlicht wurde.

Verdauungssystem und größtes Hormonsystem

Auf die Frage, warum gerade der Darm so wichtig für die Gesundheitsforschung ist, erklärt Lickert, dass der Darm zugleich das Verdauungssystem als auch das größte Hormonsystem im Menschen ist. „Er ist für die Regulierung des Energiehaushaltes und des Blutzuckerspiegels verantwortlich. Die Funktionen des Darms führen spezialisierte Zellen aus. Diese bilden sich aus Darmstammzellen und erneuern sich alle drei bis vier Tage im Menschen“, so der Wissenschaftler.

Lickert zufolge produzieren sogenannte enteroendokrine Zellen mehr als 20 verschiedene Hormontypen, die Signale an das Gehirn und die Bauchspeicheldrüse senden, um beispielsweise den Appetit, die Nahrungsaufnahme, die Entleerung des Magens sowie die Insulinausschüttung von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse zu regulieren.

„Eine weitere wichtige Funktion wird von sogenannten Paneth-Zellen ausgeführt, die antimikrobielle Stoffe erzeugen und so Krankheitserreger abwehren. Es überrascht daher nicht, dass eine Dysfunktion des Darms mit vielen verschiedenen Krankheiten, die Millionen Menschen weltweit betreffen, in Verbindung steht – von chronischen Entzündungen und Darmkrebs bis hin zu Diabetes“, erläutert das Mitglied des DZD.

Darmstammzellen können sich unbegrenzt erneuern

Zu der Frage über die wichtigsten Erkenntnisse aus ihrer jüngsten Forschung an Darmstammzellen, erklärt Anika Böttcher: „Wir haben jetzt ein besseres Verständnis darüber, wie genau sich Darmstammzellen kontinuierlich erneuern und spezialisierte Zelltypen ausbilden. Wir haben das mit einer noch nie dagewesenen Auflösung auf Einzelzellebene beobachtet. So sind wir nun in der Lage, für jede Darmzelle potenzielle Vorläuferpopulationen zu bestimmen.“

Laut der Wissenschaftlerin konnte das Team zeigen, „dass Darmstammzellen für jede Abstammungslinie unipotente Vorläuferzellen bilden. Darüber hinaus – und das ist besonders wichtig – haben wir einen neuen Signalweg der Stammzellnische des Darms identifiziert (im Fachjargon: Wnt/planar cell polarity pathway). Dieser reguliert die Selbsterneuerung von Darmstammzellen und deren Entwicklungsentscheidungen.“

Böttcher zufolge ist diese Entdeckung deshalb so wichtig, da bekannt ist, „dass sich Darmstammzellen unbegrenzt erneuern können und damit die Darmfunktion und die Gewebebarriere aufrechterhalten. Wir sprechen hier von 6 Metern Epithelgewebe und mehr als 100 Millionen Zellen, die jeden Tag im Menschen neu entstehen!“

Darüber hinaus können sich diese Zellen in jeden Zelltyp ausbilden. Daher ist das Risiko, dass ein Fehler in dem Selbsterneuerungs- oder Zelldifferenzierungsprozess zu einer chronischen Erkrankung führt, recht hoch.

Erkenntnisse für viele Krankheitsbilder anwendbar

„Um es etwas technischer auszudrücken: Wir haben es geschafft, einen detaillierten Stammbaum (engl. lineage tree) für alle Zelltypen des Darms zu beschreiben und haben einen neuen Signalweg identifiziert, der die Entwicklungsentscheidungen der Stammzellen reguliert. Für diesen Durchbruch haben wir verschiedene Reportermauslinien genutzt, die seltene Darmzelltypen markieren und eine Zeitauflösung der Differenzierungsprozesse ermöglichen, mit genomweiten und gezielten Einzelzell-Genexpressionsanalysen kombiniert“, erläutert die Forscherin.

Auf diese Weise konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Entwicklungsentscheidungen von Stammzellen im Darm entschlüsseln. Zusammen mit Fabian Theis und seiner Gruppe am Institut für Computational Biology am Helmholtz München und der TUM wurden 60.000 Darmzellen charakterisiert.

Um diesen Datensatz zu analysieren, wurden neu entwickelte Techniken des maschinellen Lernens eingesetzt. Damit konnten automatisiert Verzweigungslinien und Schlüsselfaktoren im Bereich der Genexpression identifiziert werden. Die Erkenntnisse sind laut Böttcher für viele Krankheitsbilder anwendbar: Krebs, Entzündungen und Kolitis ebenso wie für Adipositas und Diabetes.

Gezielte Therapien entwickeln

Doch wie schafft es dieses neue Wissen nun in die Anwendung? Heiko Lickert: „Unsere Studie stellt bisherige Paradigmen in Frage, indem wir unser Wissen über die Selbsterneuerung von Darmstammzellen, ihre Heterogenität und die Bildung der verschiedenen Zelltypen des Darms aus Stammzellen erweitert haben.“

Wie der Direktor des Instituts für Diabetes- und Regenerationsforschung am Helmholtz Zentrum München erklärt, kann dieses neue Grundlagenwissen genutzt werden, „um besser zu verstehen, wie sich die Selbsterneuerung und Differenzierung von Darmstammzellen bei chronischen Erkrankungen verändert. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse könnten uns wiederum dabei helfen, gezielte Therapien für diese Krankheiten zu entwickeln.“ (ad)