Hepatitis B: Fischviren liefern neue Therapieansätze

Fischviren liefern Behandlungsansätze für Hepatitis B

Das humane Hepatitis-B-Virus (HBV) ist einer der bedeutendsten Krankheitserreger des Menschen. Laut Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben etwa 40 Prozent der Weltbevölkerung bereits eine Infektion mit HBV durchgemacht. Forschende berichten nun, dass spezielle Fischviren neue Therapieansätze für Hepatitis B liefern.

Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) sind ein weltweites Gesundheitsproblem. Aufgrund der Folgen von schwerwiegenden Lebererkrankungen kostet das Virus vielen Menschen jedes Jahr das Leben. Forschende des Universitätsklinikums Freiburg haben nun nachgewiesen, dass spezielle Fischviren evolutionär mit Hepatitis-B-Viren verwandt sind. Die Verwandtschaft ermöglicht Einblicke in die Virus-Biologie und neue Therapieansätze.

Evolutionärer Ursprung war bislang unbekannt

Laut einer aktuellen Mitteilung vermehren Hepatitis-B-Viren ihr Erbgut über eine komplexe und einzigartige Strategie, deren evolutionärer Ursprung bislang unbekannt war.

Jetzt konnten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Freiburg in Zusammenarbeit mit der Universität Heidelberg zeigen, dass entfernt verwandte Viren aus Fischen nach einem sehr ähnlichen Mechanismus ihr Erbgut vermehren.

Diese Erkenntnisse könnten laut den Fachleuten zukünftig für neue therapeutische Ansätze im Kampf gegen chronische Hepatitis B genutzt werden. Die Forschungsergebnisse wurden vor kurzem in der renommierten Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America – PNAS“ veröffentlicht.

Sehr ungewöhnlicher Vermehrungsmechanismus

„Hepatitis-B-Viren zeigen einen sehr ungewöhnlichen Vermehrungsmechanismus, den wir bisher von keinen anderen Viren kannten. Wie Hepatitis-B-Viren evolutionär entstanden sind, war daher lange Zeit ein großes Rätsel“, erläutert der Initiator der Studie Dr. Jürgen Beck aus der Arbeitsgruppe für Molekulare Virologie von Prof. Dr. Michael Nassal der Klinik für Innere Medizin II am Universitätsklinikum Freiburg.

In der Forschungsgruppe wird seit über 30 Jahren die molekulare Biologie der Hepatitis-B-Viren erforscht. Dieses Rätsel konnten die Freiburger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun zu einem großen Teil entschlüsseln.

Die Forschenden verglichen die Erbinformationen von Hepatitis-B-Viren mit denen einer erst im Jahr 2017 entdeckten Familie von Fischviren. Diese besitzen keine äußere Hülle und wurden deswegen von ihren Entdeckern Dr. Stefan Seitz (Universität Heidelberg) und Dr. Chris Lauber (DKFZ, Heidelberg) als „nackte“ DNA-Viren bezeichnet und in Anspielung auf den schwäbischen Dialekt „Nackednaviren“ getauft.

Entwicklung trennte sich vor 400 Millionen Jahren

Nach Berechnungen von Beck und Kolleginnen und Kollegen trennte sich die evolutionäre Entwicklung der beiden Virusfamilien vor rund 400 Millionen Jahren. Den Angaben zufolge war der entscheidende Schritt dabei die Entstehung eines neuen Gens, welches den Hepatitis-B-Viren ihre Hülle und damit eine ausgeprägte Spezifität für die Leber verlieh.

„Diese verwandtschaftliche Konstellation bot uns eine einzigartige Gelegenheit die Entwicklung des Replikationsmechanismus der Hepatitis-B-Viren über einen extrem langen Zeitraum zu untersuchen“, erklärt Nassal.

Die Forschenden stellten jetzt fest, dass Hepatitis-B-Viren und Nackednaviren den gleichen Mechanismus nutzen, damit viruseigenes Erbgut und Virus-Proteine in den menschlichen Zellen zusammenfinden.

„In einer Leberzelle gibt es tausende verschiedener zell-eigener Erbgutabschriften. Darum ist die Suche nach der richtigen Abschrift ähnlich schwierig wie das Finden der eigenen Küken in einer Seevogelkolonie. Die Natur hat dieses Problem gelöst, indem sie das Virus-Erbgut mit einem hochspezifischen Signal ausgestattet hat, einer Art Barcode“, so Beck.

Diese als „Epsilon-Signal“ bezeichnete dreidimensionale Struktur am Erbgut wird von den verarbeitenden Virus-Proteinen nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip erkannt.

Angriffspunkt für die Entwicklung neue Therapeutika

Besonders bemerkenswert ist laut den Fachleuten, dass sich „Epsilon“ über 400 Millionen Jahre nur wenig verändert hat. Diese extreme Konservierung lässt vermuten, dass dieser komplexe Mechanismus schon sehr früh evolutionär optimiert wurde und weitere genetische Veränderungen ohne Verlust der Vermehrungsfähigkeit nur eingeschränkt möglich sind.

Dies macht ihn zu einem interessanten Angriffspunkt für die Entwicklung neuartiger Therapeutika gegen das humane Hepatitis B Virus (HBV): Aufgrund der hohen Anpassung ist demnach nicht davon auszugehen, dass HBV sein Schlüssel-Schloss-Prinzip verändert, um die Blockade zu umgehen.

Daher sind Resistenzentwicklungen gegen entsprechende Wirkstoffe eher unwahrscheinlich.

Über 250 Millionen chronisch Hepatitis-B-Infizierte

Wie es in der Mitteilung heißt, ist HBV einer der bedeutendsten Krankheitserreger des Menschen. Schätzungen der WHO zufolge haben etwa 40 Prozent der Weltbevölkerung bereits eine Infektion mit HBV durchgemacht. Das Immunsystem eliminiert dabei in vielen Fällen den Eindringling schnell und ohne nachhaltige Schäden.

Bei über 250 Millionen Infizierten gelingt dies aber nicht und es kommt zu einer chronischen, oft lebenslangen Infektion der Leber, die durch die immer wieder aufflammenden Attacken des Immunsystems stark geschädigt werden kann. Die traurige Folge sind jährlich fast eine Million Todesfälle durch Leberzirrhose und Leberkrebs.

Aktuelle Therapien mit modifizierten Grundbausteinen der DNA können zwar die Vermehrung des Virus stark unterdrücken, schaffen es jedoch meist nicht, das Virus komplett zu eliminieren.

Erschwerend hinzu kommt, dass im Verlauf der Therapie leicht Virusmutanten entstehen, die gegen die Wirkung der Medikamente resistent sind. Daher ist die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien, idealerweise mit geringem Resistenzpotential, medizinisch von großer Bedeutung. (ad)