Krebs: Neuen Therapieansatz bei Bauchspeicheldrüsenkrebs entdeckt

Vielversprechender Behandlungsansatz bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) sind die Prognosen für Betroffene meist ungünstig. Weil in frühen Erkrankungsstadien eher selten Symptome auftreten, wird dieser Krebs häufig erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium diagnostiziert. Forschende berichten jetzt über einen neuen Weg zur Bekämpfung dieser Krebsart.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben einen neuen Therapieansatz bei Bauchspeicheldrüsenkrebs entdeckt. Die Studienergebnisse wurden in den Fachzeitschriften „Nature Cancer“ und „Cancer Discovery“ veröffentlicht.

Diagnose oft erst in fortgeschrittenen Tumorstadien

Laut einer aktuellen Mitteilung der UMG ist Bauchspeicheldrüsenkrebs weiterhin eine der tödlichsten Krebsarten mit extrem schlechter Prognose. Bei über einem Drittel der Patientinnen und Patienten wird die Diagnose erst in fortgeschrittenen Tumorstadien gestellt.

Dann kommt als einzige Behandlung eine Chemotherapie in Betracht. Doch die Mehrheit der Erkrankten ist resistent gegen bisher verfügbare Chemotherapien, die Therapie wirkt nicht. Zudem erschweren die vielen verschiedenen Subtypen von Bauchspeicheldrüsenkrebs die Behandlung zusätzlich.

Vor allem zwei molekulare Untergruppen unterscheiden sich laut den Fachleuten maßgeblich in ihrer Aggressivität: der klassische (CLA) und der basal-ähnliche (BL)-Subtyp. Der BL-Subtyp weist dabei im Vergleich zum CLA-Subtyp eine schlechtere Prognose und hohe Therapieresistenz auf.

Untergruppen genauer charakterisiert

Forschende der Max-Eder-Nachwuchsgruppe in der Klinik für Gastroenterologie, gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie der UMG haben diese beiden Untergruppen des Bauchspeicheldrüsenkrebses nun genauer molekular charakterisiert.

Ziel ihrer Untersuchungen war es, die Rolle von Immunzellen auf das Therapieansprechen des CLA- sowie des BL-Subtyps des Bauchspeicheldrüsenkrebses besser zu verstehen. Bisher ist durch klinische Studien bekannt, dass sogenannte stromale Immunkomponenten in diesen beiden Subtypen die unterschiedliche Prognose und das Ansprechen auf die Therapie bestimmen.

Allerdings ist immer noch umstritten, ob stromale Immunzellen in diesen Subtypen deren Aggressivität einschränken oder fördern.

Die Erkenntnisse und präklinischen Untersuchungen der Göttinger Arbeitsgruppe unter der Leitung von Dr. Shiv K. Singh eröffnen jetzt einen vielversprechenden Ansatz für neue Strategien zur Behandlung des BL-Subtyps des Bauchspeicheldrüsenkrebses.

Gegensätzlichen Effekte zweier wichtiger Immunzellen

Die Göttinger Forscherinnen und Forscher haben untersucht, wie die beiden wichtigsten Subtypen des Bauchspeicheldrüsenkrebses (CLA und BL) mit ihrer Umgebung interagieren, und deren Zusammenhang zum Grad der Aggressivität und zur Therapieresistenz erforscht.

Sie konzentrierten sich dabei auf die entzündliche Tumor-Immun-Mikroumgebung. Diese ist nach wie vor ein viel diskutiertes Forschungsgebiet, weil sie tumorfördernde oder tumorhemmende Auswirkungen haben kann.

Einerseits suchen Effektor-T-Zellen, vor allem zytotoxische T-Zellen, unseren Körper ständig nach potenziell krebserregenden Zellen ab und töten diese. Andererseits ist auch bekannt, dass bestimmte tumorfördernde Makrophagen (sogenannte TAMs) diese Effektor-T-Zellen unterdrücken und den Tumor sogar mit Wachstumsfaktoren versorgen.

Diese gegensätzlichen Effekte zweier wichtiger Immunzellen auf das Tumorwachstum stellen eine Herausforderung dar, die es für die Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs und seinen Subtypen weiter zu untersuchen gilt.

Zusammenhang nachgewiesen

„Wir wollten überprüfen, ob das entzündliche Immunsystem die Identität des Subtyps beeinflusst“, erläutert Dr. Shiv K. Singh, Letzt-Autor der Publikation. Dazu haben die Forschenden Sequenzierungsdaten von Patientinnen und Patienten untersucht und festgestellt, dass entzündliche Signalwege in Tumoren des BL-Subtyps angereichert sind.

„Insbesondere das Zytokin Tumornekrosefaktor-alpha (kurz: TNF-α), ein Botenstoff, der Entzündungen fördert, sowie Transkriptionsfaktoren (TFs) der AP1-Familie sind maßgeblich für diese Entzündungsreaktionen verantwortlich“, so der Wissenschaftler.

„Den Zusammenhang zwischen TNF-α und dem BL-Subtyp konnten wir in präklinischen Modellen nachweisen. Die Behandlung von Zellen des CLA-Subtyps mit TNF-α förderte den Wechsel zu einem invasiven BL-Phänotyp. Dies lässt auf eine funktionelle Rolle von TNF-α bei der Entstehung des ungünstigen BL-Subtyps schließen.“

Prognose konnte verbessert werden

Trotz der hohen TNF-α-Konzentrationen in Tumorgeweben konnten die Forscherinnen und Forscher kein TNF-α in isolierten Tumorzelllinien nachweisen, weder in Zellen des CLA-Subtyps noch in Zellen des BL-Subtyps.

Sie fanden aber heraus, dass nicht die Tumorzellen, sondern die Immunzellen, genauer genommen Makrophagen, in der Mikroumgebung des Tumors das Zytokin TNF-α produzierten. Aber wie ziehen speziell BL-Tumorzellen, nicht jedoch CLA-Tumore, diese tumorfördernden Makrophagen an?

Um dies zu verstehen, nutzten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler modernste Sequenzierungstechnologien und stellten dabei fest, dass unterschiedliche TF Komplexe für die Regulierung jener Gene verantwortlich sind, die entweder den aggressiven BL- oder den weniger aggressiven CLA-Bauchspeicheldrüsenkrebssubtypen ausmachen.

Darüber hinaus konnte das Forschungsteam die pharmakologische Hemmung des BL-spezifischen TF Komplexes als vielversprechenden Behandlungsansatz identifizieren.

Durch die Hemmung sogenannter BET-Proteine, die für die Funktion dieses Komplexes essenziell sind, ließen sich demnach die entzündungsfördernden molekularen Prozesse des aggressiven BL Subtyps umkehren und hier Gene anschalten, die für den CLA-Subtyp charakteristisch sind.

Durch diese Therapiemethode in Tumoren des BL-Subtyps konnte die Prognose in präklinischen Modellen verbessert werden. (ad)