Krebs: Neues Medikament markiert Tumorzellen für Zerstörung durch das Immunsystem

Rolle des KRAS-Proteins bei der Behandlung von Krebs

Eine neu entwickeltes Medikamente überwindet Schutzbarrieren von Krebszellen, durch welche normalerweise eine erfolgreichen Behandlung verhindert wird. Das Arzneimittel markiert dabei die Krebszellen für eine Zerstörung durch das eigene Immunsystem.

In einer aktuellen Studie von Fachleuten der University of California, San Francisco wurde untersucht, ob Krebszellen mit sogenannter KRAS-Mutation für das Immunsystem leichter erkennbar und angreifbar gemacht werden können. Die Ergebnisse wurden in dem englischsprachigen Fachblatt „Cell Cancer“ publiziert.

Auswirkungen von ARS1620 auf mutiertes KRAS

In der neuen Forschungsarbeit gelang es dem Team, ein zielgerichtetes KRAS-Medikament (ARS1620) zu entwickeln, welches mutiertes KRAS daran hindert, das Tumorwachstum zu beeinflussen. Zusätzlich bringt es die Zelle auch dazu, den sogenannten ARS1620-KRAS-Komplex als ein fremdes Molekül zu identifizieren.

Das mutierte Protein ähnelt stark dem gesunden Protein, was normalerweise die Behandlung erschwert. Trotzdem wird es sofort identifiziert, wenn es sich mit dem neuen Medikament verbindet, erläutert Studienautor Dr. Charles Craik. Die Zelle verarbeite das Protein, wobei es an die Oberfläche der Zelle gebracht wird, was ein Signal für das Immunsystem darstellt.

KRAS als Markierung für das Immunsystem

Somit wird KRAS, welches zuvor im Innern der Zelle verborgen war, zu einer Art Markierung für das Immunsystem auf der Außenseite der Tumorzelle, erläutern die Fachleute.

Mit der Verlagerung des mutierten KRAS von der Innen- zur Außenseite der Zellen war es dem Team als nächstes möglich, eine Bibliothek mit Milliarden menschlicher Antikörper zu analysieren. So identifizierten die Forschenden Antikörper, welche die KRAS-Markierung erkennen können.

Die Fachleute zeigten in Studien sowohl an dem isoliertem Protein als auch an menschlichen Zellen, dass der neu identifizierte vielversprechendste Antikörper, sich an das Medikament ARS1620 und auch an den ARS1620-KRAS-Komplex binden kann.

Krebszellen wurden gezielt abgetötet

Dann wurde eine Immuntherapie auf Basis dieser Antikörper entwickelt, die das Immunsystem dazu bringt, die KRAS-Markierung zu identifizieren und die Zellen gezielt zu zerstören.

Behandlung tötet auch resistente Krebszellen ab

Die Fachleute stellten fest, dass die neue Immuntherapie Tumorzellen abtöten konnte, welche das mutierte KRAS trugen und mit ARS1620 behandelt wurden. Dies umfasste auch Tumorzellen, welche bereits eine Resistenz gegen ARS1620 entwickelt hatten.

„Was wir hier gezeigt haben, ist Grundsatzbeweis dafür, dass eine Zelle, die gegen aktuelle Medikamente resistent ist, durch unsere Strategie getötet werden kann“, erläutert Dr. Kevan Shokat in einer Pressemitteilung.

KRAS-Mutationen in etwa einem Viertel aller Tumore

Sogenannte KRAS-Mutationen kommen laut Aussage des Teams in etwa einem Viertel aller Tumore vor. Dies macht sie zu einer der häufigsten Genmutationen bei Krebs.

Das Immunsystem erkennt fremde Zellen normalerweise an ungewöhnlichen Proteinen, welche aus ihrer Oberfläche herausragen, erklären die Fachleute. Ein Problem in der Behandlung von Krebszellen sei, dass diese nur wenige einzigartige Proteine aufweisen, welche auf ihrer Außenseite zu finden sind.

Die meisten Proteine, welche Tumorzellen von gesunden Zellen unterscheiden, befinden sich im Inneren der Zellen und dort kann sie das Immunsystem nicht erkennen, so das Team.

Krebszellen für das Immunsystem markieren

Jetzt sei es jedoch gelungen, die mutierte Version eines Proteins (KRAS) an die Oberfläche von Krebszellen zu bringen, wo der Medikamenten-KRAS-Komplex wie eine Markierung wirkt, welche das Immunsystem dazu auffordert, die Krebszellen zu eliminieren.

„Das Immunsystem hat bereits das Potenzial, mutiertes KRAS zu erkennen, aber es findet es normalerweise nicht sehr gut. Wenn wir diesen Marker auf dem Protein anbringen, wird es für das Immunsystem viel einfacher“, erläutert Studienautor Dr. Shokat.

„Es ist aufregend, eine neue Strategie zu haben, die das Immunsystem nutzt und die wir mit zielgerichteten KRAS-Medikamenten kombinieren können“, fügt Studienautor Dr. Craik hinzu.

Warum einige Formen von Krebs als nicht behandelbar gelten

Viele Jahre lang galt KRAS, obwohl es bei Krebserkrankungen häufig vorkommt, als nicht behandelbar. Denn die mutierte Version von KRAS arbeitet im Inneren der Zellen und treibt dort das Wachstum von Tumorzellen an.

Zudem weist die mutierte Version oft nur eine kleine Veränderung auf, die sie von normalem KRAS unterscheidet, und es sind keine leicht zu identifizierende Stelle in der Struktur vorhanden, an die sich ein Arzneimittel binden könnte.

Probleme bei der Krebsbehandlung mit Sotorasib

In den letzten Jahrzehnten hat es große Fortschritte im Verständnis von mutiertem KRAS gegeben, welche schließlich auch zur zur Entwicklung und Zulassung von Sotorasib beigetragen haben.

Mutiertes KRAS ist das Angriffsziel von Sotorasib, das bereits im Mai 2021 von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) vorläufig für die Behandlung von Lungenkrebs zugelassen wurde und auch in der EU seit Anfang diesen Jahres für die Behandlung von fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkrebs bei Erwachsenen zugelassen ist.

Allerdings wirkt das Medikament nicht bei allen Menschen mit KRAS-Mutationen. Einige der Tumore, die das Arzneimittel schrumpfen lässt, werden resistent und beginnen erneut zu wachsen, berichten die Forschenden.

Die Fachleute sind der Meinung, dass der neu entwickelte Ansatz den Weg für eine Kombinationsbehandlungen bei Krebserkrankungen mit KRAS-Mutationen und auch für andere ähnliche Kombinationen von zielgerichteten Medikamenten mit Immuntherapien ebnen kann. (as)