Verbesserte Behandlung von Krebs in Aussicht
Ein neu entdecktes Molekül weist gegen viele verschiedene Tumorzellen und gegen eine häufig vorkommende Art von Melanomen eine vielversprechende Anti-Krebs-Aktivität auf. Dies könnte zur Entwicklung neuer effektiver Krebstherapien genutzt werden.
In einer Studie unter Beteiligung der University of California, Irvine (UCI) wurde eine Klasse von therapeutischen Wirkstoffen identifiziert, welche in Tumorzellen und in deren Mikroumgebung das Tumorwachstum durch Modulation der CDC42-Signalübertragung beeinflussen.
Die Studienergebnisse wurden in dem englischsprachigen Fachblatt „Cell Reports“ veröffentlicht.
Neuer Ansatz zur Entwicklung von Medikamenten
Die Fachleute kombinierten in ihrer Untersuchung Berechnungsansätze und Testsysteme, um einen einzigartigen neuen Ansatz für die Entwicklung von Medikamenten zu entwickeln. Diese Arzneimittel blockieren sogenannte Protein-Protein-Interaktionen.
Protein-Protein-Interaktionen bei Krebs
Diese Protein-Protein-Interaktionen unterstützen zelluläre Prozesse wie beispielsweise die Tumorentstehung, Wachstum, Metastasierung und Blutgefäßbildung. Diese sind Teil der zellulären Maschinerie, welche bei Krankheiten wie Krebs und Neurofibromatose gestört werden kann, berichten die Fachleute.
Die Forschenden konzentrierten sich anfangs auf die Blockierung der Interaktion von Teilen der CDC42-Familie (GTPasen) mit einer Schlüsselkinase PAK1. Diese tritt bei Brust-, Dickdarm- und anderen Krebsarten verstärkt auf und ist bei der Pathologie einiger selten auftretender Erkrankungen (beispielsweise Neurofibromatose und Ewing-Sarkom) aktiv.
Unterbrechung der Interaktion zur Aktivierung von PAK1
„Wir haben eine bisher unbekannte PAK1-Bindungstasche identifiziert, die nur in CDC42 vorhanden ist, und wir haben diese Tasche an der Schnittstelle zwischen beiden Proteinen genutzt, um die Interaktion zu unterbrechen, die normalerweise zur Aktivierung von PAK1 führen würde“, erläutert Studienautor Dr. Marco De Vivo von der University of California, Irvine in einer Pressemitteilung.
Übermäßige Aktivität von PAK1 wurde gehemmt
Durch eine Blockade dieser Interaktion konnte die übermäßige Aktivität von PAK1 gehemmt werden. Diese treibt normalerweise zelluläre Veränderungen an, welche zur Entstehung von Krebs und verschiedenen anderen Erkrankungen führen, so das Team.
„Wir haben Computersimulationen beider Proteine verwendet, um Verbindungen zu entwerfen, die sich an diese Tasche binden können, und haben die Blockade der Interaktion zwischen beiden Proteinen mit einer Reihe von simulierten Verbindungen modelliert, die wir in silico gescreent und dann die vielversprechendsten für weitere experimentelle Tests synthetisiert haben“, fügt Dr. De Vivo hinzu.
Hemmung macht Krebszellen anfälliger für Medikamente
Das bei der Studie neu identifizierte Molekül ALY101 blockiert die Interaktion, welche normalerweise PAK1 von einem inaktiven in einen aktiven Zustand umwandelt.
In der Vergangenheit hatte sich bereits gezeigt, dass eine Unterdrückung oder Hemmung der Aktivität von PAK1 in Tumorzellen dazu führt, dass diese Zellen für ein breites Spektrum verschiedener Krebsmedikamente sensibilisiert werden und die Antitumorwirkung verstärkt wird.
Wirkstoff zur Monotherapie und Kombinationsbehandlung
Dieser Wirkstoff und seine Auswirkungen auf den Tumor und seine Mikroumgebung können laut den Forschenden sowohl als Monotherapie als auch in Kombinationsbehandlungen genutzt werden.
Resistente Tumore mit ALY101 behandeln
Bei solchen Behandlungen könnte ALY101 einerseits die dosislimitierende Toxizität bestehender Wirkstoffe reduzieren, andererseits könnte ALY101 auch zur Behandlung von Tumoren verwendet werden, welche resistent gegen andere Wirkstoffe sind, erläutert Studienautor Professor Dr. Anand Ganesan.
Die neuen Erkenntnisse liefern laut dem Experten eine Art Fahrplan für das rationale strukturbasierte Design von Medikamenten, die auf Proteine der GTPase-Familie abzielen. Diese Protein sind ein sehr wichtiges, aber schwieriges Ziel in der Behandlung von Krebs.
Die Bedeutung der Blockade der Interaktion zwischen CDC42 und PAK1 sollte im Hinblick auf die potenzielle Behandlung von Krebs und Neurofibromatose Typ 2 keineswegs unterschätzt werden, fügen die Fachleute hinzu. (as)
Autoren- und Quelleninformationen
Dieser Text entspricht den Vorgaben der ärztlichen Fachliteratur, medizinischen Leitlinien sowie aktuellen Studien und wurde von Medizinern und Medizinerinnen geprüft.
- Sohail Jahid, Jose A. Ortega, Linh M. Vuong, Isabella Maria Acquistapace, Stephanie J. Hachey, et al.: Structure-based design of CDC42 effector interaction inhibitors for the treatment of cancer; in: Cell Reports (veröffentlicht 05.05.2022), Cell Reports
- University of California - Irvine: New molecule holds promise in potential therapies for cancer and rare diseases (veröffentlicht 06.05.2022), UCI
Wichtiger Hinweis:
Dieser Artikel enthält nur allgemeine Hinweise und darf nicht zur Selbstdiagnose oder -behandlung verwendet werden. Er kann einen Arztbesuch nicht ersetzen.
