Medikamentenentwicklung: Ein natürliches Antibiotikum fluoriert

Antibiotika: Naturstoffe zu Medikamenten entwickeln

Bakterielle Infektionen führen weltweit jedes Jahr zu hunderttausenden Todesfällen und verstärkt auftretende Antibiotikaresistenzen machen Pandemien immer wahrscheinlicher. Forschende berichten jetzt über Antibiotika aus Naturstoffen, die künftig gegen resistente Keime eingesetzt werden könnten.

Einem Forschungsteam ist es gelungen, ein in der Natur vorkommendes Antibiotikum durch gezieltes Bioengineering zu fluorieren. Mit Hilfe dieses Biosynthese-Verfahrens kann eine ganze Stoffklasse von medizinisch relevanten Produkten aus der Natur verändert werden – und verspricht somit ein großes Potenzial zur Herstellung neuer Antibiotika gegen resistente Keime sowie zur (Weiter-)Entwicklung anderer Medikamente. Die Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature Chemistry“ veröffentlicht.

Fluor hat viele therapeutisch nützliche Effekte

Bereits seit Jahrzehnten werden medizinische Wirkstoffe mit Fluor chemisch verändert. Denn dieses chemische Element hat viele therapeutisch nützliche Effekte: Es kann die Bindung des Wirkstoffs an das Zielmolekül verbessern, den Wirkstoff leichter für den Körper verfügbar machen sowie seine Verweildauer im Körper verändern.

Wie es in einer Mitteilung der Goethe-Universität Frankfurt am Main heißt, enthalten mittlerweile nahezu die Hälfte der von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen Medikamente mit kleinen Wirkstoffmolekülen (bis etwa 100 Atome) mindestens ein gebundenes Fluoratom.

Darunter befinden sich so unterschiedliche Arzneimittel wie Cholesterinsenker, Antidepressiva und Antibiotika.

Modifikation mit Fluoratomen

Komplexe Naturstoffe werden häufig von Bakterien oder Pilzen hergestellt, um sich einen Wachstumsvorteil zu verschaffen. Eine Möglichkeit, um Naturstoffe zu medizinischen Präparaten zu entwickeln, ist ihre Modifikation mit einem oder mehreren Fluoratomen.

Im Fall des Antibiotikums Erythromycin bringt das angehängte Fluor laut den Fachleuten entscheidende Vorteile: Das neue Erythromycin ist im Körper einfacher verfügbar und wirkt besser gegen Krankheitskeime, die eine Resistenz gegen Erythromycin entwickelt haben.

Martin Grininger, Professor für Organische Chemie und Chemische Biologie an der Goethe-Universität, zufolge sind die synthetisch-chemischen Verfahren zur Einführung von Fluor in Naturstoffe sehr aufwendig und aufgrund der dafür notwendigen Chemikalien und Reaktionsbedingungen oftmals „brachial“.

„Das führt zum Beispiel dazu, dass man in der Auswahl der Position, an die das Fluor angefügt werden soll, sehr eingeschränkt ist“, fügt der Wissenschaftler hinzu.

Neues Verfahren mit „riesigem Potenzial“

Einem deutsch-amerikanischen Forschungsteam um Prof. Martin Grininger ist es nun gelungen, sich die Biosynthese eines Antibiotika-produzierenden Bakteriums zunutze zu machen. Hierbei wird das Fluoratom als Teil eines kleinen Substrats während der biologischen Synthese eines Makrolid-Antibiotikums eingebaut.

„Wir schleusen die fluorierte Einheit während des Herstellungsprozesses ein, das ist effektiv und elegant“, erläutert Grininger, „denn es erlaubt die sehr flexible Positionierung des Fluors im Naturstoff, wodurch dessen Wirksamkeit beeinflusst werden kann.“

Dazu führten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um die Frankfurter Projektleiter Dr. Alexander Rittner und Dr. Mirko Joppe aus Griningers Arbeitsgruppe eine Untereinheit des Enzyms namens Fettsäuresynthase in das bakterielle Protein ein. Dieses Enzym wirkt natürlicherweise an der Biosynthese von Fetten und Fettsäuren in Mäusen mit.

Die Fettsäuresynthase ist laut Rittner wenig wählerisch in der Verarbeitung der Vorprodukte, die auch für die Herstellung von Antibiotika in Bakterien wichtig sind. Mit intelligentem Proteindesign gelang es den Forschenden, einen Teil des Mäuseenzyms in den entsprechenden Biosyntheseweg des Antibiotikums zu integrieren.

„Das Spannende ist, dass wir mit dem Erythromycin einen Vertreter einer ungeheuer großen Stoffklasse fluorieren konnten, den sogenannten Polyketiden. Es sind rund 10.000 Polyketide bekannt, und viele werden als Naturstoffmedikamente wie zum Beispiel als Antibiotika, Immunsuppressiva oder Krebsmittel genutzt“, sagt Rittner.

„Unser neues Verfahren hat daher ein riesiges Potenzial zur chemischen Optimierung dieser Naturstoffgruppe – bei den Antibiotika vor allem die Überwindung von Resistenzen.“

Suche nach Resistenzen-überwindenden Medikamenten

Prof. Martin Grininger forscht schon seit mehreren Jahren an der maßgeschneiderten Biosynthese von Polyketiden: „Die erfolgreiche Fluorierung eines Makrolid-Antibiotikums ist ein Durchbruch, für den wir viel getan haben“, so der Experte.

„Gleichzeitig ist es ein Aufbruch: Wir arbeiten bereits daran, die antibiotische Wirkung verschiedener fluorierter Erythromycin-Verbindungen und weiterer fluorierter Polyketide zu testen und werden die neue Technologie auf weitere Fluormotive ausweiten.“

Die Suche nach Resistenzen-überwindenden Medikamenten ist eine Daueraufgabe, denn – abhängig von der Häufigkeit des Einsatzes – ist es ganz normal, dass sich irgendwann Resistenzen bilden. (ad)