Neues Wissen über den zellulären Fettstoffwechsel – Ansatz zur Krebstherapie?

Die Gamma-Sekretase reguliert den Fettstoffwechsel im Gehirn

Als Ansatzpunkt zur Behandlung von Alzheimer und Krebs wird die sogenannte Gamma-Sekretase bereits seit längerem untersucht. Eine neue Studie zeigt nun, wie die Gamma-Sekretase den Fettstoffwechsel in Zellen beeinflusst und liefert wichtige Erkenntnisse über diesen speziellen Mechanismus.

Forschende der Universität Bonn haben den Einfluss der Gamma-Sekretase auf den zellulären Fettstoffwechsel untersucht und festgestellt, dass hier ein möglicher Ansatzpunkt für künftige Krebstherapien liegen könnte. Die Hoffnungen auf neue Ansätze gegen Alzheimer wurden indes eher enttäuscht. Die Ergebnisse der Studie wurden in der englischsprachigen Fachzeitschrift „Life Science Alliance“ publiziert.

Welche Aufgabe hat die Plasmamembran?

Jede Zelle im Körper ist von einem Fettfilm-ähnlichen Häutchen, der sogenannten Plasmamembran, umgeben. Diese enthält auch zahlreiche Proteine, welche die Membran von außen nach innen überspannen und als Sensoren für die Zelle fungieren. Wenn diese Proteine auf bestimmte Moleküle auf der Außenseite treffen, erzeugen sie auf der Innenseite der Membran ein Signal und regulieren so bestimmte Reaktionen innerhalb der Zelle. Andere Membranproteine sind in der Lage, bestimmte Stoffe in die Zelle zu transportieren.

Wichtige Funktion der Gamma-Sekretase

Die Gamma-Sekretase übernimmt wichtige Funktionen bei der Freisetzung von membranverankerten Signalproteinen. Die Gamma-Sekretase zerstückelt beispielsweise ausrangierte Membranproteine in Einzelteile, welche dann entsorgt werden. Durch genau diese Funktion ist die Sekretase bereits seit zwei Jahrzehnten besonders interessant für die Erforschung von Alzheimer.

Zerstücklung von APP-Protein scheint Alzheimer zu begünstigen

Viele Hirnzellen enthalten in ihrer Membran ein Protein namens APP. Wenn die Gamma-Sekretase APP in kleinere Teile zerstückelt, wird eines der Bruchstücke in die Gehirnflüssigkeit abgegeben. Dabei handelt es sich um das sogenannte Abeta-Peptid. Dieses ist der Hauptbestandteil der Plaques, die in den zerstörten Hirnarealen von Alzheimer-Patienten vorkommen. „Ursprünglich hoffte man daher, durch Hemmung der Gamma-Sekretase die Alzheimer-Erkrankung bremsen zu können“, erklärt Prof. Dr. Jochen Walter von der Universität Bonn in einer Pressemitteilung. Dies funktioniere bisher allerdings noch nicht.

Was passiert beim Ausfall der Gamma-Sekretase?

Wenn die Gamma-Sekretase ausfällt, führt dies dazu, dass die Membran nach und nach vermüllt. Dadurch können beispielsweise bestimmte Moleküle nicht mehr so gut in die Zelle eingeschleust werden, was zu gravierenden Konsequenzen führt, bei denen APP ebenfalls eine Schlüsselrolle spielt, berichten die Forschenden.

Gehemmte Gamma-Sekretase hat fatale Folgen

Wird die Gamma-Sekretase in Zellkulturen gehemmt, sammelt sich APP in den Membranen an, was die Aufnahme von Lipoproteinen aus der Umgebung behindert. Dieser Mechanismus setzt einen fatalen Prozess in Gang. Sogenannte Lipoproteine sind Partikel aus Eiweißen und fettähnlichen Molekülen, den Lipiden. Wenn zu wenig Lipide in die Zellen gelangen, nehmen die Zellen an, dass ein Lipidmangel vorliegt, zu dessen Behebung die zelleigene Lipid-Synthese erhöht wird.

So sammelt sich Fett in Zellen an

Bei Hemmung der Sekretase wird ein zentraler Regulator der Lipid-Synthese mit der Bezeichnung LXR stark aktiviert. Lipide werden dann teilweise aus der Zelle heraus transportiert, durch die gestörte Lipoprotein-Aufnahme erhält die Zelle aber kein Feedback über die durchgeführte erfolgreiche Maßnahme. Daher werden weiter Lipide produziert, was zu einer Ansammlung von Fett-Tröpfchen führt. Dies trägt zu einer Verfettung im Zellinneren bei, wodurch auch wichtige Zellfunktionen gestört werden können.

Führt Störung des Lipidstoffwechsels zu Alzheimer?

„Andere Studien haben bereits gezeigt, dass eine Störung des Lipidstoffwechsels im Gehirn ebenfalls zur Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung beitragen kann“, erklärt Professor Walter. Die aktuelle Untersuchung liefere Hinweise dazu, über welchen Mechanismus dies geschehen kann. Die Hemmung der Gamma-Sekretase kann also womöglich genau den gegenteiligen Effekt bewirken, den man sich von dieser Maßnahme erhofft, fügt der Experte hinzu.

Hemmung der Gamma-Sekretase zur Behandlung von Krebs

Die Hemmung der Gamma-Sekretase ist den Forschenden zufolge jedoch erfolgversprechender für die Behandlung von Krebs. Es gibt in der Zellmembran Proteine, welche unsere Zellteilung stimulieren. Wird in Tumorzellen die Gamma-Sekretase ausgeschaltet, werden diese nicht mehr aus der Membran freigesetzt, was dazu führt, dass sich die Krebszellen nicht mehr so schnell vermehren können. Aber auch in einem solchen Fall werden Nebenwirkungen ausgelöst. „Solange sie sich hauptsächlich auf die Krebszellen beschränken, ist das vermutlich nicht weiter tragisch; dennoch sollte man sie im Auge behalten“, erklärt Walter hierzu. (as)